1918年4月，美军厄普顿营约40%驻军接种了一款适用于流感并发症的“肺炎疫苗”。这是1918大流感疫苗的一次早期试验。负责军医拉塞尔·塞西尔少校事后披露：这款先进疫苗在许多细节上并不完善，尤其是其所诱发的不良反应，令医学界忧心忡忡；但疫苗也帮助众多受种者在春季流感大流行期间逃脱了厄运：十周观察期内，接种两剂以上者均未罹患肺炎，而未接种群体密集出现了26例重症肺炎。
在1918大流感期间，当时医学界尚未找到流感病原体，法伊弗杆菌、流感嗜血杆菌乃至牛头不对马嘴的鼠疫杆菌都曾被误认为源头。受此影响，1918大流感期间，任何一款所谓的“流感疫苗”，其实都只是一批批天生畸形的缺陷疫苗。
那么，连病原体都茫然无解的科学家们，能否在大流感期间造出“有用”的疫苗？
当时医学界尤为重视决定疫苗研发走向的效度观察。1918年秋季疫情暴发后，更多医学家陆续将希望的目光聚焦到疫苗有效性测试上。当年10月，英国学者利什曼讨论了流感疫苗试验的技术要点。他提出有关专家需要密切关注“已接种和未接种人群中的发病率”以及“接种和未接种的患者并发症发生率”，据此研考特定疫苗的应用价值。循着这条科学思路，多国科学家接力展开临床观察，源源不断的坚实证据鱼贯面世。
随着接种面的辐散以及免疫学调研深入，全球各地“疫苗有用”的喜讯接踵而至。
内部传染积重难返的医院较早传来了捷报。1918年11月至12月间，哈罗德·惠廷厄姆、卡莉·西姆斯联手追踪了美国某医院住院病患的疫苗接种与流感发病情况。两人发现，相同感染暴露环境里，全程接种者里仅有5%罹患流感，而未接种者群体的确诊比率高达12%。
疫苗推广也令困扰医学界良久的军营感染难题浮现转机。1919年初，美国医学家米纳克等研究者对1918年至1919年2月旧金山地区疫情形势进行了复盘。他们发现，完成疫苗接种且自由出入高风险城区的马尔岛基地的水手只有1.8%的低感染率。然而同处一岛，未接种疫苗的船坞守军，竟然有多达15.7%的士兵感染。
1919年初，医学界获取疫苗调查数据的面向进一步扩大，许多非特定职业人群的疫苗保护效力也逐渐得到了科学评估。当年4月，《柳叶刀》上发表的通讯文章梳理了新西兰16104例流感病例。作者表示，当地接种两剂疫苗者染病率为1.3%，此类染病人群里重症发生率为8%，死亡率低至0.8%。而未接种或仅接种一剂者的这3个数据惨不忍睹，分别达到了4.1%、23%、2.2%。可见，新西兰这款疫苗有效抑制了流感传播，也降低了并发症的出现概率，缓和了病症带来的冲击。
1918大流感疫苗研发绝非一路凯歌高奏，无功而返的阶段性结论，也曾挫伤过科学家对疫苗前途的信心。1918年岁末斯坦福大学医院安排的一场测试便属此类。试验中，完成接种者中有119人感染，23人发展成肺炎，10人死于并发症。而同期未接种者的三项数据分别为103人、17人、7人，反而在数量上低于接种组。根据上述结果，参与试验的三位专家沮丧地断定“把‘细菌疫苗’作为预防流感手段，无疑会失败”。然而，鉴于科学证据日益多元多维，医学界对疫苗防治流感的犹疑渐趋落定，以偏概全全盘否定疫苗功效者逐渐失去业界支持。
1918大流感期间，医学界对疫苗信心的增加，也激励着预防性接种持续扩张，甚至在美国、澳大利亚的部分地区出现了政府主导疫苗推广，呼吁全民接种以应对下一波流行高峰。1919年9月，澳大利亚阿德莱德《电讯快报》的报道提醒公众：“疫情一般要3年左右才会彻底消失，因而我们要为秋末冬初可能到来的第三波流行做好准备”，所谓的做好准备，便是尽可能实现预防接种全覆盖。
综上所述，抛开科学原理对错，1918大流感期间多款疫苗在预防、治疗流感及其并发症方面，着实有着喜人的实践成效，可以说不完美的疫苗也是防疫上策。但是也必须看到，传染病大流行期间的疫苗问题是由两方面构成的，除却上文所论的“疫苗研发”，面向广大受众的“疫苗接种”亦是问题之一。1919年初，美国军医塞西尔少校评估了近1年间美军流感类疫苗的接种情况，总结接种工作面临两大障碍。其一，每人至少3剂次的大体量接种是对医护人员荷载的极限考验；其二，相对不成熟的疫苗较易引发不良反应，“虽然并不剧烈，但给患者造成了焦虑与不适”，从而使畏惧疫苗的情绪普遍蔓延。由此观之，效力层面的“好疫苗”要想成为防疫维度的“好疫苗”，还需要医疗社会系统的密切配合。
令人欣慰的是，医学史上从不缺乏仗义执言的疫苗“代言人”。1918年11月初，医学博士本杰明·帕士奇致信《美国医学会杂志》，以亲身经历为尚未得到民众信任的流感疫苗站台。帕士奇写道：“本人由衷感激纽约市卫生部门尤其是克鲁姆维德医生，他们以最快速度给我全家注射了这款疫苗。”继而，帕士奇正告读者：“医生不单自己，更放心给家属接种疫苗，这对聪明人来讲，足够说明些什么了！”同样让人庆幸的是，1918大流感期间科学界对疫苗抗疫的定位有着清醒认知，没有因疫苗进展忽视更基础、更务实的公共卫生举措。1918年10月31日，《自然》刊发了一则迄今仍闪烁着医学与社会双重光芒的箴言：“目前正在讨论疫苗疗法及预防接种的问题。在这个努力方向上，我们有希望取得成功。但是，必须主要依靠卫生措施来应对流感。”
